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Anatomia della proteina APP:

La proteina precursore della beta-amiloide (APP) è una proteina complessa che svolge diverse funzioni. Si trova sulla superficie di cellule presenti in tutto il corpo. Come molte proteine di membrana, è composta da più domini collegati da segmenti flessibili che rendono difficile studiarla come un'unica proteina funzionale. Possiamo suddividerla in quattro frammenti diversi di APP, tre di questi si estendono all'esterno della cellula, il quarto frammento, attraversa la membrana.

Frammentazione della APP:

La APP svolge alcune funzioni come proteina intatta e ne svolge altre quando è ridotta in frammenti. Dato che ha un ruolo centrale in molti processi, è difficile capire fino in fondo tutti i dettagli dei processi in cui è implicata e quindi molte delle funzioni della APP devono ancora essere scoperte e studiate. La proteina intera è un recettore che manda segnali attraverso il sistema delle proteine-G. Inoltre è in grado di legarsi a molte molecole strutturali che si trovano sulla superficie delle cellule, come eparina e laminina, e quindi può giocare un ruolo nella adesione cellulare.
La APP può essere tagliata in una serie di frammenti funzionali da alcune proteasi specializzate, chiamate secretasi. Le secretasi tagliano in due locus la grande proteina così da ottenere un piccolo frammento(mostrato in giallo). un grande pezzo (in alto) viene poi rilasciato fuori dalla cellula dove aiuta nel controllo della crescita dei nervi, mentre il pezzo più piccolo in basso viene rilasciato all'interno della cellula dove interagisce con le molecole della sintesi proteica nel nucleo.

Il piccolo peptide che resta nel mezzo è il frammento che è stato più studiato perchè ha un ruolo centrale nel morbo di Alzheimer.
è chiamato peptide beta-amiloide e provoca danni enormi in rapporto alle sue piccole dimensioni. infatti quando in seguito all'idrolisi, il peptide diventa libero, cambia forma e si aggrega in lunghe fibrille. Queste fibrille sono resistenti e formano delle placche dense all'interno delle cellule nervose. La graduale accumulazione di queste placche, accompagnata anche dall'accumulo di una seconda proteina(tau anomala) nelle cellule nervose, porta all'insorgere della demenza perché il cervello perde lentamente la sua funzionalità.

Il modo con cui le placche di beta amiloide danneggiano il cervello non è ancora stato provato, resta il fatto che il danneggiamento apportato ai neuroni risulta irreversibile e quindi non curabile.
Sono stati teorizzati diversi meccanismi di attacco delle cellule neuronali, di cui i principali responsabili possono essere considerati lo stress ossidativo, e la neuroinfiammazione.

Stress ossidativo

Si pensa che le placche Ab siano in grado di generare dei gruppi ossidativi (ROS) che hanno effetti deleteri sul citoplasma delle cellule del cervello.Come si può vedere dall immagine le γ-secretasi tagliano l'APP creando 3 frammenti, la beta amiloide si aggrega in placche che vanno ad ossidare la membrana cellulare, inoltre le secretasi che tagliano l'APP stimolano il rilascio nel  citoplasma (da parte del reticolo endoplasmatico) di ioni calcio. La concomitanza di questi due avvenimenti ha effetti deleteri sulla cellula e a lungo andare può portarla alla morte.

 

 

 

 

Neuroinfiammazioni
Le placche Ab causano inoltre neuroinfiammazioni che danno luogo a diversi avvenimenti nel nostro cervello.
Infatti in primis vi è un attivazione da parte delle placche delle cellule gliali. Recenti ricerche suggeriscono che le cellule gliali nel caso in cui vengano attivate sono in grado di produrre sostanze tossiche per i neuroni, come le citochine, che inducono infiammazione.
Effettivamente le citochine attirano nella zona dove sono prodotte una grande quantità di leucociti che escono dai vasi sanguigni, il che può portare alla formazione di ematomi nel cervello.

È però sicuro e dimostrato che nei pazienti affetti da alzheimer sono presenti dei danni a livello sinaptico, e si crede che la beta amiloide sia la responsabile diretta dell inibizione di questi contatti.Si crede inoltre che questo peptide sia coinvolto nei rapporti di adesione tra le cellule e nella plasticità di esse.